Synopsis - Leonard Shelby (Guy Pearce) a été victime d'un traumatisme crânien en tentant de sauver sa femme (Jorja Fox) qui a été violée et étouffée jusqu'à la mort dans la salle de bains de leur maison. Sa mémoire à court terme ne fonctionne plus correctement et il doit donc noter tous les éléments importants de sa vie afin de continuer à avancer. Il a constamment des notes, des mémos, allant même jusqu'à tatouer sur sa peau ce qui lui paraît le plus essentiel, et notamment les indices pour retrouver le meurtrier de sa femme. Incapable de se souvenir de ses dernières rencontres, il lui est presque impossible de faire confiance aux gens qu'il ne connaît pas de très longue date. Dans sa quête de vengeance, il est aidé par Teddy (Joe Pantoliano) et Natalie.

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